松永久秀の弟。 三好家中では兄より早く出世した。智謀による活躍が著しい久秀に対して、武勇に優れて誠実でもあった長頼は主君の三好長慶からの信頼も篤かったという。 内藤国貞が討ち取られた事により、国貞の娘を娶り、内藤氏の跡を継ぎ、出家する。長慶から丹羽を任されて以後、丹羽は長頼の半独立した領国と言われるほどに大きな勢力を誇った。 娘であるジュリアは一度は仏門に入るものの、キリスト教に改宗したキリシタンである。